Pythagore fut formé à l'astrologie au VIe siècle av. J.-C. Il resta huit ans en Mésopotamie. L'astrologie mésopotamienne fit son apparition en Grèce. Pythagore changea toutefois l'approche fondamentale de l'astrologie. Il voulait que les hommes ne soient pas soumis au destin, alors qu'à Babylone, l'homme n'était rien d'autre qu'un jouet entre les mains des dieux.
La caste des prêtres mésopotamiens fut dissoute par les perses au VIe siècle av. J.-C. L'astrologie ne fut plus une science fermée et elle put s'ouvrir au monde. Les Grecs allèrent s'instruire en Mésopotamie.
Un zodiaque indiquant les degrés est apparu vers 400 av. J.-C. Le premier thème astral individuel date de la même époque. Avant on dressait les cartes uniquement pour le roi et pour l'État.
Les grecs travaillaient, suite aux travaux de Pythagore, sur la rationalisation de l'astrologie. Un cycle calendaire de dix-neuf ans des éclipses fut créé par Méton en 432 av. J.-C. Euktemon construisit le premier zodiaque tropique régulier, basé sur les saisons. Le zodiaque de l'époque, qui se basait sur les constellations, fut moins utilisé. Les premiers thèmes individuels qui ont été retrouvés datent des environs de cette période.
Les grecs influencèrent les Mésopotamiens. Platon avait sa vision de l'astrologie. Ses contacts avec les astrologues de Babylone permirent de mélanger les idées entre une astrologie faite pour faire évoluer l'homme et une astrologie où l'homme est au service de dieux qui soumettent l'individu au destin.
En 331 av. J.-C., Alexandre le Grand envahit le Proche-Orient. Il réunit à Alexandrie les connaissances de cette époque. Les chercheurs purent alors travailler de façon plus scientifique. Le zodiaque avec ses degrés date de peu après cette période. Le calcul de l'Ascendant date de plus tard, au début de l'ère chrétienne. De nombreux astrologues grecs ont fait progresser l'astrologie entre 300 et jusqu'à la naissance du Christ. Kidinnu et Bérose furent honorés pour leurs travaux. Bérose fut un des premiers à établir une théorie sur les phases de la Lune. Les premières éphémérides célestes datent de 308 av. J.-C. Les tablettes découvertes notent non seulement les positions planétaires, mais aussi les faits politiques, le niveau des eaux, etc.
Les interprétations jugées valables (certaines sont encore valables de nos jours) furent dissociées de celles jugées non valables. De nombreux Grecs travaillaient dans l'impressionnante bibliothèque d'Alexandrie, comme Euclide, Timocharis, Aristarque (qui avait déjà une théorie héliocentrique de l'univers) Apollinios et Hipparque (qui découvrit la précession des équinoxes).